Тандемні повтори в ДНК пов’язані з РАС

Робота Мітри та колег перегукується з недавнім дослідженням Троста і колег [4] , в якому вивчалися тандемні повтори при РАС з використанням іншого, додаткового підходу. Трост з іншими порівняли довжину тандемних повторів в тисячах геномів людей з РАС і тих, у кого немає розладу (включаючи і членів сім’ї, і не пов’язаних з контрольною групою людей), використовуючи інший недавно розроблений інструмент біоінформатики. Такий підхід дозволив авторам вивчити більше випадків і факторів, ніж група Мітри (приблизно 17000 геномів в порівнянні з приблизно 6500 геномами в цілому). Інструмент, який використовує Трост з колегами, названий ExpansionHunter Denovo [5] , що оптимізований для виявлення довших повторів (не менше 150 пар основ ДНК) і їх розширень, тоді як MonSTR також дозволяє аналізувати відносно короткі тандемні повтори, а також розширення і скорочення.               

 

Як і Мітра з колегами, так і група на чолі з Тростом ідентифікували багато тандемних повторюваних мутацій, пов’язаних з аутизмом. Але оскільки в цих двох дослідженнях використовувалися зовсім різні підходи, виявлені мутації в значній мірі доповнювали один одного, а не перекривали. Ще одна відмінність полягає в тому, що Трост і його колеги не можуть точно сказати, скільки мутацій успадкованих, а не de novo , тому що багато людей в їх групах не мали відношення до людей з РАС. Також Трост з колегами виявили специфічні асоціації між розширенням тандемних повторів і конкретними клінічними особливостями, пов’язаними з когнітивною функцією, зокрема, нижчим IQ і адаптивними здібностями, які Мітра і колеги не досліджували. Аналіз цих клінічних підтипів буде цінним у майбутніх дослідженнях тандемних повторів при РАС.         

 

Велика кількість мутацій тандемних повторів, що описані в цих двох статтях, разом надає переконливі докази того, що тандемні повтори вносять значний вклад в сукупність генів, що пов’язані з РАС. Ці дослідження дадуть нам уявлення про механізми, що лежать в основі цього стану, а також про майбутні підходи до діагностики та корекції. Однак РАС – це складний і багатогранний розлад. Хоча в обох дослідженнях брали участь тисячі людей, необхідні більші міжнародні дослідження, щоб встановити, наскільки стійкі ці генетичні асоціації і наскільки часто кожна мутація стає пов’язаною з РАС в цілому, а також з кожним клінічним підтипом.

 

Крім того, обидва дослідження корелюють між собою. Поки немає прямих доказів того, що ідентифіковані мутації грають роль в захворюванні, за винятком випадку невеликої підгрупи, що ідентифікована Тростом і колегами. Вона (підгрупа) складається з мутацій, які відбуваються в генах, чиї повторні експансії, як відомо, викликають інші тандемно-повторювані порушення [1] , включаючи синдром ламкої Х-хромосоми, міотонічну дистрофію і атаксію Фридрейха. Тому нагальним завданням зараз є перевірка ролі всіх ідентифікованих тандемних повторів на тваринних моделях і в культурах стовбурових клітин людини, отриманих від людей з РАС і їх сімей. Ці подальші дослідження дозволять відповісти на ключові питання. Чи регулює кожен тандемний повтор аспекти розвитку і функції мозку (а також периферичних систем, що залучені в РАС)? Якщо так, то які механізми залучені? І чи пов’язані конкретні тандемні повтори з підтипами РАС або конкретними супутніми захворюваннями, враховуючи, що стан часто виникає з одним або декількома іншими розладами, включаючи епілепсію, розумову відсталість або синдром дефіциту уваги з гіперактивністю?

 

Також очевидні інші можливості для майбутніх досліджень. Наприклад, чи дають деякі довжини тандемних повторів еволюційну перевагу? Якщо так, можливо, РАС, пов’язаний з мутаціями тандемних повторів, є результатом розвинутого механізму, який робить довжину тандемних повторів більш варіабельною (форма генетичної пластичності), ніж у послідовностей, що не повторюються [1]. Інше питання, яке необхідно вирішити, полягає в тому, чи є кожна мутація тандемного повтору по-різному шкідливою для різних геномних і екологічних фонів, викликаючи або сприяючи РАС в одних умовах, але не в інших. Ми знаємо, що багато тандемних повторів дуже чутливі до сигналів навколишнього середовища, які призводять до змінених епігенетичних модифікацій (молекулярні мітки на ДНК, які можуть змінювати експресію генів без зміни базової послідовності ДНК). Справді, деякі тандемні повтори можуть самі діяти як регулятори цих модифікацій [1] .

 

У ширшому сенсі, repeatome – і, зокрема, тандемні повтори – тепер слід систематично вивчати відносно ряду поширених захворювань людини, включаючи рак, діабет і розлади мозку, такі як шизофренія і депресія. Повногеномний пошук асоціацій (GWAS), яий пов’язують генетичні варіанти з важливими ознаками і розладами, поліпшили наше розуміння цих полігенних порушень, але залишаються суттєві прогалини [6] . Було висловлено припущення, що «втрачена успадкованість» (missing heritability) може бути частково пояснена тандемними повторами [7] . Але більшість з них дуже варіабельні і тому навряд чи будуть виявлені підходами GWAS, які складають картину генів на основі варіації окремих нуклеотидів [7] .

          

У довгостроковій перспективі комплексний підхід до аналізу і розуміння тандемних повторів (і repeatome в цілому) може дозволити виправляти мутації в клініці, використовуючи терапевтичні інструменти, такі як методи редагування генів CRISPR-Cas і ліки [10] . Можливо, що такі підходи, а також інші майбутні методи лікування, розроблені завдяки нашому розширеному розумінню біології повторення, складуть фундаментальну основу точної медицини в двадцять першому столітті.

DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03658-7  

 

Джерело

 

Література: