Щороку наукова спільнота досягає більшого розуміння одного з найбільш складних розладів людства – розладу аутистичного спектра. Нещодавно був виявлений зв’язок між РАС та повторюваними ділянками ДНК (тандемними повторами). Це відкриття може послужити основою для підходів до вивчення тандемних повторів при широкому спектрі інших захворювань людини.

 

Приблизно половина геному людини, відомого як repeatome ( тут і далі ми будемо вживати англійське слово, тому що нам не вдалось знайти або підібрати його звучання українською. Якщо воно вам відомо – напишіть в коментарях, будь ласка), складається з повторюваних послідовностей ДНК. Repeatome включає понад мільйон тандемних повторів – ділянок ДНК, в яких послідовність реплікується багато разів в тандемі. Біологія цих повторів залишається в значній мірі невивченою. Відомо, що понад 50% захворювань спричиняються збільшенням послідовності тандемних повторів в одному гені; серед них хвороба Хантінгтона і синдром ламкої Х-хромосоми [1] . Але менш вивчена роль тандемних повторів в полігенних захворюваннях, які мають складнішу генетичну основу. Пишучи в журналі “Nature” , Мітра і ін. [2] використовують недавно розроблений біоінформатичний підхід для виявлення тандемних повторів, пов’язаних з одним з розладом аутистичного спектра.  

 

Розлад аутистичного спектра (РАС) широко поширений, який є приблизно 1-2% дітей в Сполучених Штатах (див. Go.nature.com/38sqvhd ), хоча в різних країнах цей показник варіюється. Він (розлад) характеризується атиповим розвитком нервової системи, комунікативними дефіцитами, атиповим соціальним функціонуванням, обмеженими інтересами і поведінкою, що повторюється. Незважаючи на прогрес в розкритті генетичної основи РАС [3] , вона все ще залишається маловивченою. Раніше вже згадувались зміни в кількості копій великих сегментів ДНК, поряд з іншими генетичними варіантами[3] , але можливості систематичного дослідження тандемних повторів в масштабі всього геному були оптимізовані тільки в останні кілька років завдяки досягненням у сфері дослідженням ДНК, а саме в секвенуванні та біоінформатиці [1] .

Мітра з колегами проаналізували тандемні повтори у людей з РАС і їх найближчих родичів, використовуючи недавно розроблений інструмент біоінформатики, який вони назвали MonSTR. Інструмент обробляє послідовності ДНК з районів тандемного повтору по всьому геному, щоб визначити ймовірність того, що мутація de novo (тобто та, яка виникає тільки у людини з РАС, а не у її батьків) привела до зміни тандемного повтору.        

Аналіз показав, що мутації тандемного повтору значно частіше зустрічаються у людей з РАС, ніж у їхніх здорових братів і сестер, причому мутації з більшою ймовірністю викликають розширення повтору, ніж скорочення (рис. 1). Багато з розширень відбулися в областях ДНК, які керують експресією генів, що беруть участь в розвитку мозку плода. Щоб визначити ймовірність того, що мутація виявиться шкідливою, Мітра з колегами розробили інший інструмент біоінформатики (названий SISTR), заснований на еволюційної моделі варіації тандемних повторів. Цей аналіз виявив 25 мутацій, присутніх у людей з РАС, які, ймовірно, були найбільш небезпечними; ці мутації рідкісні, мабуть, тому, що вони практично не закріплюються в популяції шляхом природного добору. Більш того, деякі з цих мутацій з тандемними повторами відбулися в генах, які раніше були пов’язані з РАС, збільшуючи ймовірність того, що вони безпосередньо залучені в розлад.    

Figure 1

Малюнок 1 | Пов’язані з аутизмом мутації в родинах. Тандемні повтори – це послідовності ДНК, що багаторазово повторюються в тандемі (тут приблизний повтор включає нуклеотиди, названі CCG). Хоча тандемні повтори присутні у всіх людей, вони можуть викликати захворювання, якщо вони розростаються. Мітра з колегами [2] розробили інструмент біоінформатики для виявлення мутованих тандемних повторів, (порівнюючи з їх з нормальною довжиною), і застосували його до сімей, в яких є діти з розладом аутистичного спектру (РАС). Тандемно-повторювані розширення у людей з РАС (які, ймовірно, виникли в заплідненій яйцеклітині) часто виникали в генетичних областях, де вони могли призвести до зміни розвитку мозку. В той час як такі розширення були менше поширені серед сиблінгів без РАС. Залишається визначити, чи впливають, і як впливають ці розширення – поряд з іншими генетичними факторами, факторами навколишнього середовища і епігенетичними ефектами (молекулярні зміни, які змінюють експресію генів без зміни послідовності ДНК) – на мозок.

Тандемні повтори в ДНК та їх зв’язок з РАС

Джерело

 

Література:

  1. 1.

    Hannan, A. J. Nature Rev. Genet. 19, 286–298 (2018).

    PubMed Article Google Scholar

  2. 2.

    Mitra, I. et al. Nature 589, 246–250 (2021).

    Article Google Scholar

  3. 3.

    Schaaf, C. P. et al. Nature Rev. Genet. 21, 367–376 (2020).

    PubMed Article Google Scholar

  4. 4.

    Trost, B. et al. Nature 586, 80–86 (2020).

    PubMed Article Google Scholar

  5. 5.

    Dolzhenko, E. et al. Genome Biol. 21, 102 (2020).

    PubMed Article Google Scholar

  6. 6.

    Eichler, E. E. et al. Nature Rev. Genet. 11, 446–450 (2010).

    PubMed Article Google Scholar

  7. 7.

    Hannan, A. J. Trends Genet. 26, 59–65 (2010).

    PubMed Article Google Scholar

  8. 8.

    Breuss, M. W. et al. Nature Med. 26, 143–150 (2020).

    PubMed Article Google Scholar

  9. 9.

    Mousavi, N. et al. Bioinformatics https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa736 (2020).

    Article Google Scholar

  10. 10.

    Nakamori, M. et al. Nature Genet. 52, 146–159 (2020).

    PubMed Article Google Scholar

Тандемні повтори в ДНК пов’язані з РАС

You May Also Like

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *